Se avete effettuato un test genetico—che si tratti di un esoma, di un pannello genico o del sequenziamento dell’intero genoma—è molto probabile che il vostro referto includa una o più Varianti di significato incerto, comunemente abbreviate come VUS. Si tratta della classificazione più frequente e, allo stesso tempo, di quella che genera il maggior numero di domande.
Il sistema di classificazione ACMG
Le linee guida internazionali ACMG/AMP (Richards et al., 2015) stabiliscono cinque categorie per ogni variante genetica:
- Patogena (P) — causa direttamente o contribuisce alla malattia.
- Probabilmente patogena (LP) — evidenza forte ma non conclusiva di patogenicità.
- VUS — evidenza insufficiente per classificarla in una delle due direzioni.
- Probabilmente benigna (LB) — l’evidenza suggerisce che sia innocua.
- Benigna (B) — chiaramente priva di effetto clinico.
Perché ci sono così tante VUS?
Più geni si analizzano, più VUS si trovano. Un esoma tipico può rivelare centinaia di VUS; un genoma completo, migliaia. Questo è del tutto normale e non deve essere motivo di allarme.
La ragione è statistica: il genoma umano contiene milioni di varianti rispetto al riferimento, e per la maggior parte di esse non esiste ancora un’evidenza clinica sufficiente in una delle due direzioni. Ogni anno vengono pubblicati migliaia di studi funzionali e di associazione che riclassificano le varianti da VUS a patogene o benigne.
Cosa fare con una VUS nel proprio referto?
1. Non ignoratela, ma non sovra-interpretatela
Prendete nota di tutte le VUS che compaiono in geni rilevanti per la vostra anamnesi clinica o familiare. Sono quelle con la maggiore probabilità di essere riclassificate in futuro.
2. Consultate un genetista clinico
Un genetista clinico può valutare se la VUS è rilevante nel vostro contesto specifico: avete una storia familiare? Il fenotipo corrisponde? Sono possibili studi di segregazione?
3. Approfittate della rianalisi periodica
In OmicaLabs, tutti i referti GenePortal vengono aggiornati automaticamente ogni volta che le banche dati cliniche (ClinVar, gnomAD) riclassificano le varianti. Ciò che oggi è una VUS potrebbe essere riclassificato come benigno—o patogeno—entro un anno.
Un dato incoraggiante
Secondo studi recenti, circa il 90% delle VUS riclassificate risulta essere benigno. Solo una piccola percentuale viene riclassificata come patogena e, quando ciò accade, la rianalisi automatica garantisce che non vi sfugga.
Se avete domande su una variante presente nel vostro referto, contattateci o prenotate un appuntamento con il nostro team di genetica clinica.